Nobel para el reloj biológico

Lo que debes saber sobre los ritmos circadianos, ganadores del Premio Nobel de Medicina 2017

Los ritmos circadianos son el resultado del reloj circadiano o biológico. Pero ¿qué es el reloj biológico? Parece una metáfora pero no, es una cadena de proteínas y genes, cerrada por el principio de retroalimentación negativa que realiza fluctuaciones diarias con un ciclo de aproximadamente 24 horas, de acuerdo con la duración de los días terrestres. Esta cadena es bastante conservadora en los animales, y el mecanismo del reloj es el mismo en todos los organismos vivos que los tienen. En la actualidad se conoce la existencia de un oscilador interno en animales, plantas, hongos y cianobacterias, aunque en otras bacterias también se hallaron algunas fluctuaciones rítmicas de parámetros bioquímicos. Por ejemplo, la existencia de los ritmos circadianos se presume en las bacterias que forman la flora intestinal humana, que se rigen, aparentemente, por el metabolismo del anfitrión.

En la gran mayoría de los organismos terrestres el reloj biológico está regulado por la luz, razón por la que nos hace dormir por la noche y permanecer despiertos y comer durante el día. Al cambiar las condiciones de luz (por ejemplo, como resultado de un vuelo transoceánico) este se ajusta al nuevo régimen. Los ritmos circadianos frecuentemente se rompen en el hombre moderno que vive en condiciones de luz artificial durante todo el día. Según los datos de los expertos del Programa Nacional de Toxicología de EE. UU., un horario de trabajo que combina turnos de tarde y noche está plagado de riesgos graves para la salud. Entre los trastornos asociados con la falla en los ritmos circadianos se encuentran el trastorno del sueño y de la alimentación, depresión, deterioro de la inmunidad, el aumento de la probabilidad de desarrollar enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la obesidad y la diabetes.

El ciclo diario humano: la fase de vigilia comienza al amanecer, cuando la hormona cortisol se libera en el cuerpo. La consecuencia es un aumento de la presión arterial y una alta concentración y atención. Una mejor coordinación de movimientos y tiempo de reacción se observa durante el día. Por la tarde hay un ligero aumento en la temperatura corporal y la presión. La transición a la fase del sueño está regulado por la liberación de la hormona melatonina, que es causada por la disminución natural de la iluminación. Después de la medianoche, se produce la fase del sueño más profundo. Durante la noche, la temperatura corporal disminuye y alcanza su valor mínimo por la mañana. /NobelPrize

Revisemos con más detalle el diseño de los relojes biológicos en mamíferos. El centro de mando más alto, o reloj maestro, se encuentra en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. La información sobre la iluminación viene a través de los ojos. La retina contiene células especiales que se comunican directamente con el núcleo supraquiasmático. Las neuronas de este núcleo dan órdenes al resto del cerebro, por ejemplo, regulan la producción de la melatonina, hormona del sueño, por la glándula pituitaria. A pesar de la existencia de un solo centro de mando, hay un reloj en cada célula del cuerpo. El reloj maestro es necesario, precisamente, para sincronizar o reconfigurar el reloj periférico.

El esquema básico del ciclo diario en animales (izquierda) consiste en las fases de sueño y vigilia, que coincide con la fase de nutrición. A la derecha mostramos cómo este ciclo se realiza a nivel molecular por la regulación negativa inversa de los genes-reloj. /Takahashi JS / Nat Rev Genet. 2017

Los activadores de la transcripción CLOCK y BMAL1 y los represores PER (period) y CRY (cryptochrome) son los engranajes clave en el reloj. El par CLOCK-BMAL1 activa la expresión de los genes que codifican PER (los seres humanos tienen tres) y CRY (los seres humanos tienen dos). Esto ocurre durante el día y corresponde al estado de vigilia del organismo. Por la noche, las células acumulan las proteínas PER y CRY, que entran en el núcleo y suprimen la actividad de sus propios genes, interfiriendo con los activadores. El tiempo de vida de estas proteínas es corto, por lo que su concentración disminuye rápidamente, y por la mañana CLOCK-BMAL1 son capaces de activar, de nuevo, la transcripción de PER y CRY. Así que el ciclo se repite.

El par CLOCK-BMAL1 regula la expresión no solo del par PER y CRY. Entre sus objetivos también hay un par de proteínas que inhiben la actividad de CLOCK y BMAL1, y también de tres factores de transcripción que controlan muchos otros genes que no están indirectamente relacionados con el trabajo del reloj. Las fluctuaciones rítmicas de las concentraciones de proteínas reguladoras dan como resultado que del 5% al 20% de los genes de mamíferos estén sujetos a la regulación diaria.

Casi todos los genes mencionados y todo el mecanismo se describió usando como ejemplo a la mosca de la fruta o Drosophila, cuya vida se regula estrictamente por el reloj biológico. El mecanismo central del trabajo del reloj se ha mantenido casi sin cambios durante 600 millones de años de evolución, que comparten la mosca de la fruta y el hombre, y los actuales ganadores del Premio Nobel: Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young describieron los principales engranajes.

Daria Spasskaya

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