La vida con un cromosoma extra

¿Qué perspectivas ofrece la medicina presente y futura para las personas con Síndrome de Down?

En 2006, en un simposio científico internacional sobre el síndrome de Down, se estableció una fecha especial: Día Mundial de las Personas con Síndrome de Down. Dado que su causa es la trisomía del cromosoma 21, el evento se programó hasta el vigésimo primer día del tercer mes. Por eso N + 1 ha decidido averiguar hasta qué punto ha avanzado la medicina en la comprensión del mecanismo de los síntomas de este síndrome, y que va hacer en el futuro para lograr su curación completa.

¿Qué es el Síndrome de Down?

Los científicos muestran cada vez un creciente interés en el estudio del Síndrome de Down: una enfermedad causada por la aparición en el embrión de una copia adicional del cromosoma 21 (generalmente al azar). En 2015, hubo más de cinco millones de personas en el mundo con este diagnóstico. La probabilidad de que un niño con una anomalía cromosómica de este tipo aumenta del 0,1% en mujeres de 20 años al 3% en mujeres de 45 años. Pero la mayoría de los niños enfermos nacen de madres menores de 35 años, porque el pico de maternidad es a esta edad. Además, la probabilidad de copias adicionales de los cromosomas o fragmentos de los mismos aumenta con la edad en los hombres también, por lo que el padre también puede contribuir al nacimiento de un niño enfermo.

El cromosoma extra crea una variedad de riesgos para la salud. Según el Departamento de Salud de los EE. UU., la mitad de los niños con trisomía del cromosoma 21 padecen una enfermedad cardíaca congénita, la cual requiere intervención quirúrgica inmediatamente después del nacimiento. Además, las personas con el síndrome experimentan problemas visuales, incluido el desarrollo frecuente de cataratas, en el 70% de los casos desarrollan una discapacidad auditiva. La susceptibilidad a las infecciones  más una inmunidad debilitada, se combinan con un mayor riesgo de desarrollo de leucemia.

Preparación cromosómica humana con 21 trisomía cromosómica

Sociedad Nacional de Síndrome de Down

Debilidad muscular, problemas con la columna vertebral, trastornos del sueño, enfermedades del tracto digestivo, disminución de la función tiroidea: estas son solo unas de las circunstancias que pueden enfrentar los portadores de una copia extra del cromosoma 21. Uno de los problemas más importantes de los niños con síndrome de Down es el retraso mental. Con la edad, estas personas aumentan significativamente el riesgo de desarrollar Alzheimer. Sin embargo, el progreso en la medicina ha llevado a que en los países desarrollados la esperanza de vida de las personas con este síndrome ahora sea de 50-60 años, muchos de ellos socialmente adaptados y son miembros plenos de la sociedad. Dado que la mayoría de los síntomas médicos concomitantes ahora se pueden eliminar con una terapia de mantenimiento, el principal problema de estas personas sigue siendo el estigma social.

Historia del síndrome

Las características fenotípicas del síndrome de Down se encontraron en las caras de estatuillas hechas hace 2.500 años, y esto significa que la trisomía no es un signo de nuestro tiempo. La trisomía del cromosoma 21 lleva el nombre de síndrome de Down en honor a John Down, médico que hizo su primera descripción clínica en 1866 (aunque el mismo Down llamó "mongolismo" al síndrome debido a los característicos ojos rasgados de los pacientes). Sin embargo, la causa genética del síndrome fue descubierta por científicos franceses solo en 1959.

Este descubrimiento llevó a los médicos a formular la hipótesis del "aumento de la dosis de genes", la cual fue parcialmente confirmada por análisis bioquímicos. Esta implica que las perturbaciones son causadas por un exceso de ciertas proteínas que se producen a partir de genes normales en un cromosoma adicional. A estas proteínas "redundantes" se les asignaron las enzimas del metabolismo redox, el metabolismo de los carbohidratos y algunos cofactores. En base a esto, algunos investigadores propusieron tratar el síndrome con complejos de vitaminas y minerales. En la década de 1960, el Dr. Henry Turkel afirmó haber desarrollado un complejo de 48 sustancias. Él durante muchos años se lo dio a sus pacientes, y supuestamente restauró sus habilidades intelectuales. Posteriormente, los médicos declararon los beneficios de la terapia basada en vitaminas, minerales y hormona tiroidea, antioxidantes y ácido fólico.

¿De dónde vienen todos estos síntomas?

El cromosoma humano 21 (HSA21) es el autosoma (cromosoma no sexual) más pequeño, sin embargo, contiene aproximadamente 400 genes, 250 de los cuales codifican proteínas. El estudio de la expresión génica en líneas celulares con una copia adicional de HSA21 encontró que sólo aproximadamente un tercio de los genes contenidos en el mismo se expresan en un nivel redundante. El aumento en la expresión de la mayoría de ellos refleja, a su vez, un aumento en el número de copias de cromosomas (es decir, aumenta 1.5 veces), y la expresión de 7% aumentó más significativamente. Fue en esta porción de genes que los científicos buscaron las causas del desarrollo de los síntomas.

wikimedia commons

Algunos genes que pertenecen a este grupo pueden ser responsables de la violación de la síntesis y reparación del ADN. El gen COL6A1, necesario para la síntesis de un tipo específico de colágeno, puede estar asociado con el desarrollo de las miopatías y trastornos del corazón. La sobreexpresión del gen CRYA1, que codifica una de las proteínas cristalinas que forman la lente de los ojos, puede provocar cataratas. Un aumento en la cantidad de tirosina quinasa codificada por el gen DYRK1A, y expresado en el cerebro, probablemente inhibe el desarrollo del sistema nervioso. Resultó que una gran cantidad de "sospechosos" se concentran en un locus grande, que se denominó "Sitio Principal Responsable del Desarrollo del Síndrome de Down" (DSCR - región crítica del Síndrome de Down). Sin embargo, para la mayoría de estos genes, la participación en el desarrollo de los síntomas de la enfermedad no ha sido probada experimentalmente.

Con el desarrollo de la ingeniería genética, los modelos aplicados en ratones con el fin de estudiar una gran cantidad de enfermedades genéticamente determinadas, son de ayuda para los científicos. Aunque los análogos de los genes del cromosoma 21 humano en los ratones están dispersos en tres cromosomas diferentes, los investigadores han logrado duplicar grandes áreas que contienen docenas de genes deseados y obtener líneas de animales que demuestran los síntomas "humanos" del síndrome de Down. Los ratones de la línea Ts65Dn de hoy representan uno de los modelos más populares del estudio de este síndrome. En particular, en esta línea, fue posible probar que en el desarrollo temprano de Alzheimer en pacientes con síndrome de Down, la mayor expresión del gen APP (que codifica el precursor de la proteína amiloide) es la culpable.

¿Tiene tratamiento?

Hasta la fecha, no existe una terapia estándar para el síndrome de Down, pero se están desarrollando varios enfoques. Además del tratamiento sintomático de los trastornos concomitantes como la enfermedad cardíaca y los trastornos de la tiroides, los esfuerzos de los científicos tienen como objetivo encontrar fármacos que ayuden a restaurar la función intelectual de las personas con síndrome de Down. Cuando se busca una terapia prometedora, los primeros ratones se convierten en los primeros experimentales.

Se encontró un efecto positivo moderado en el aprendizaje y la memoria al implantar células madre precursoras neuronales en el cerebro con ratones modelo. Sin embargo, es prematuro hablar sobre el uso de este método en humanos.  La terapia génica, por ejemplo, que suprime la expresión de dicho gen DYRK1A por interferencia de ARN, también se aplica aquí. Este enfoque también produjo resultados significativos en ratones. Sin embargo, la actividad de DYRK1A se puede suprimir de una manera más simple: su inhibidor natural es el galato de epigalocatequina (EGCG), que está contenido en grandes cantidades, por ejemplo, en el té.

Se han dedicado muchas investigaciones a la restauración de las funciones cerebrales al afectar la cantidad de neurotransmisores, por ejemplo, ácido gamma-aminobutírico y serotonina. En pruebas en animales, las sales de litio que se han usado previamente para tratar el trastorno bipolar han tenido un buen rendimiento. Uno de los trastornos bioquímicos más pronunciados que acompañan a casi todos los tejidos de pacientes con síndrome de Down es el estrés oxidativo. Los experimentos en ratones han demostrado que la ingesta de antioxidantes, en particular vitamina E, normaliza el número de neuronas y mejora la memoria espacial y de trabajo de los animales.

La terapia más simple, que predice un mínimo de efectos secundarios, es la actividad física y un entorno estimulante. En ratones, se demostró que estas condiciones aumentan la neurogénesis y la formación de sinapsis, que son indicadores del desarrollo cerebral.

Hasta la fecha, se han probado varias moléculas en personas (principalmente niños y adolescentes) en ensayos clínicos modernos. Los científicos evaluaron la eficacia de inhibidores de la acetilcolinesterasa que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson (donepezil y rivastigmina), el popular nootrópico piracetam, ácido fólico, vitamina E, hormona de crecimiento, memantina, antagonista de memantina glutamato, y el componente de té EGCG. Desafortunadamente, casi todos estos medicamentos no mejoraron los indicadores intelectuales de los pacientes, evaluados mediante pruebas especiales. La excepción fue el único epigalocatequina (un estudio preliminar mostró una pequeña mejora en la memoria en niños como resultado de la recepción de sustancias desde hace algún tiempo). Probablemente, esta molécula no es inútil, y la optimización de los protocolos de tratamiento puede dar fruto a su debido tiempo.

A pesar del fracaso de la mayoría de los candidatos, los científicos sugieren que el tratamiento puede ser efectivo si se inicia en el útero, en un momento en que el cerebro aún se está desarrollando. Esta hipótesis nuevamente se demostró en los ratones, pero los investigadores aún no han llegado hasta las pruebas en mujeres embarazadas,.

flickr.com / sheepies

¿Es posible simplemente apagar el cromosoma adicional?

La ingeniería genética ofrece las formas más radicales de tratar el síndrome de Down y otras anormalidades cromosómicas. Las herramientas bioquímicas modernas le permiten "apagar" genes innecesarios e insertar otros nuevos en casi cualquier parte del genoma.

Por ejemplo, investigadores de la Universidad de Washington pudieron deshacerse del cromosoma extra en las células con la ayuda del método de selección positivo-negativo popular entre los genetistas. Para hacerlo, primero se insertó un casete que contenía un gen de resistencia a antibióticos y un gen de enzima de síntesis de nucleótidos en el cromosoma usando un vector viral. En la primera etapa, el gen de resistencia a antibióticos ayudó a seleccionar las células deseadas con un casete integrado en el genoma (selección positiva). En la segunda etapa, se añadió una sustancia precursora de nucleótidos al medio de crecimiento en medio de éste. La enzima incorporada a las células la convirtió en una sustancia tóxica, como resultado de la cual las células que contenían un casete murieron, o arrojaron un cromosoma adicional (selección negativa).

Otro grupo de científicos estadounidenses propuso una solución más elegante para inactivar un cromosoma adicional. Los investigadores hicieron una analogía con el mecanismo natural de apagado del cromosoma X. En las mujeres, hay dos cromosomas X en las células, pero solo uno de ellos funciona, y el otro se inactiva con la formación de una "bola" compacta de ADN y proteínas llamada cuerpo de Barra. Esto ocurre con la participación del gen XIST, a partir del cual se lee una molécula de ARN larga no codificante, que suprime la actividad de todos los genes en el cromosoma X. Los investigadores insertaron el gen XIST utilizando la herramienta de edición del genoma, que reconoce una determinada secuencia de ADN de nucleasa, en el locus del ya conocido gen DYRK1A. La actividad del gen XIST llevó a que los 21 cromosomas adicionales "se enroscaron en una bola" y formaran el cuerpo inactivo de Barra.

Inactivación de un cromosoma adicional en las células madre inducidas (células iPS trisomía 21) a partir de células del tejido conectivo (fibroblastos). La inactivación se logra al integrarse en el cromosoma del gen XIST mediante nucleasa ZNF

Jun Jiang y otros / Nature 2013

Científicos chinos sugirieron utilizar la tecnología CRISPR-Cas9 para destruir los cromosomas superfluos. Para ello, se introdujo en las células un cóctel de cebadores guía de ARN para la nucleasa Cas9, que indica dónde cortarlo. Como resultado de aprender muchos sitios, la proteína "desmenuzó" el cromosoma en pedazos. Por lo tanto, los investigadores lograron deshacerse del cromosoma Y con una alta eficiencia (y con una eficiencia de alrededor del 15%, a partir de autosomas adicionales, incluidos los cromosomas 7, 14 y 21).

Desgraciadamente, los ingenieros genéticos ni siquiera han llegado a experimentar con ratones: todos los experimentos mencionados se realizan en células madre. Además, los métodos para corregir el genoma de las células "enfermas" dejan preguntas: ¿cómo "dirigir" la herramienta de edición a una copia del cromosoma, mientras que hay tres en la celda? ¿Qué sucede si la integración es demasiado efectiva y se desactivan dos cromosomas en lugar de uno? Incluso si todavía queremos aplicar los métodos de edición de ADN a los humanos, ¿cómo podemos garantizar la entrega de herramientas a todas las células?

Si bien los entusiastas de la ingeniería genética humana sugieren corregir mutaciones en la etapa embrionaria, sin embargo, las anomalías cromosómicas, por regla general, no son enfermedades hereditarias. Si los padres quieren concebir un hijo "in vitro", que en cualquier caso es necesario para editar el genoma, será más fácil seleccionar un embrión saludable en la etapa de fertilización.

Entonces, la ingeniería genética tampoco promete la posibilidad de una cura completa para las personas con síndrome de Down. Sin embargo, es capaz de ofrecer una cosa completamente realizada. Como se mencionó al principio del artículo, los pacientes con síndrome de Down son muy susceptibles a desarrollar leucemia. Al mismo tiempo, los investigadores que se dedican a la inmunoterapia contra el cáncer ya han aprendido cómo reemplazar las células inmunes "enfermas" en pacientes con células genéticamente modificadas (leer al respecto aquí ). Por lo tanto, si tomamos las células inmunitarias de una persona con síndrome de Down, apagamos un cromosoma adicional en ellas y recuperamos las células, una persona tendrá menos problemas potenciales de salud.

¿Tratar, prevenir o aceptar?

Si bien no es posible curar el síndrome de Down, los medicamentos brindan a las futuras madres otra oportunidad: verificar si el feto es el portador del cromosoma superfluo, incluso en el útero. Para esto, se usa el diagnóstico prenatal, que se realiza en diferentes etapas del embarazo. Los métodos "tradicionales" incluyen diagnósticos de ultrasonido, determinación de la concentración de un conjunto de marcadores de proteínas en el suero sanguíneo de la madre, examen de líquido amniótico o tejidos placentarios. Su precisión es de aproximadamente 80-90%. El mejor diagnóstico hasta la fecha es la secuencia del ADN fetal circulante en la sangre de la madre. La precisión de este método supera el 99%, además de no ser invasivo, lo que significa que es más seguro tanto para la madre como para el niño.

El diagnóstico prenatal de enfermedades cromosómicas, a pesar de su fiabilidad y sencillez, conlleva un componente ético, ya que después del diagnóstico en más del 90% de los casos, se produce el aborto. Si bien la mayoría de los médicos están convencidos de que esta es la opción correcta, algunos expertos llaman a este estado de cosas "eugenesia moderna".

Además, los padres gastan muchos más recursos para criar a un niño con síndrome de Down que criar a un niño "común", sus esfuerzos a menudo rinden frutos. Dado que la mayoría de las enfermedades concomitantes se pueden eliminar mediante terapia auxiliar, el principal problema en la socialización de estas personas sigue siendo el desarrollo intelectual. Sin embargo, en la mayoría de los casos, los niños con síndrome de Down son entrenados, con el uso de técnicas especiales de desarrollo, los niños se convierten en miembros plenos de la sociedad, no una carga para ella. Algunas personas con este síndrome se han graduado de la universidad, otros son actores exitosos o músicos. Entre ellos, por ejemplo, Karen Gaffney es la directora de la organización sin fines de lucro para ayudar a niños con discapacidades, o los músicos de la banda finlandesa de punk rock Pertti Kurikan Nimipäivät (PKN).

Una pequeña encuesta entre cien familias llevadas a cabo por el canadiense de Down Syndrome Society of British Columbia, mostró que sólo el 40% de los padres desean para curar el síndrome en el niño, si había una cura. El 27% de los padres dijeron que no tratarían a su niño (lo aman tal y como es). Este es un recordatorio de que "toda la gente es necesaria, toda la gente es importante", y con el apoyo de los demás, todo el mundo puede encontrar su lugar bajo el sol.

 

Daria Spasskaya

Traducido por Victor Román
Esta noticia ha sido publicada originalmente en N+1, ciencia que suma

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