Qué difícil es ser hombre

La semana pasada, un grupo de biólogos británicos informó en la revista Science sobre el descubrimiento de un nuevo "interruptor sexual" en el genoma de los mamíferos. La eliminación de una pequeña pieza de 500 lotes en el genoma de los embriones de ratón con el genotipo masculino XY provocó que se convirtieran en hembras. Este experimento recuerda que el límite entre el sexo masculino y femenino no es algo tan preestablecido como solíamos pensar. Todo lo que inicialmente determina la diferencia entre los sexos es la presencia o ausencia del cromosoma Y en el embrión, pero en el siglo XX los doctores se enfrentaron a situaciones en las que los portadores del cromosoma Y eran mujeres. Los editores N + 1 decidieron descubrir cómo nos convertimos en hombres y mujeres y qué podría evitarlo.

Una mujer que resultó ser un hombre

Desde 1968, todas las mujeres que participan en eventos deportivos internacionales importantes, como los Juegos Olímpicos, deben someterse a pruebas genéticas para confirmar su género. Según los organizadores, esto se hizo para evitar el fraude y equiparar las oportunidades de todos los participantes de las competiciones femeninas. En 1985, la campeona de España en carreras de obstáculos, María José Martínez-Patiño, participó en los Juegos Universitarios Mundiales en la ciudad japonesa de Kobe, donde se le pidió que pasara un análisis de género.

Como Martínez-Patino cuenta en la revista Lancet, ella creció y parecía una niña normal, tenía pechos y una vagina. Además, dos años antes de la Olimpiada, ya había pasado pruebas en el Campeonato Internacional de Atletismo en Helsinki y había recibido un "certificado de feminidad". Sin embargo, de acuerdo con los resultados de la prueba cromosómica realizada en Kobe, los médicos concluyeron que María era genéticamente un hombre con un cariotipo (conjunto de cromosomas) XY. Fue eliminada de la competencia y privada de todos los premios anteriores.

^{"Certificado de feminidad" de María Martínez-Patiño, emitido en Helsinki
María José Martínez-Patiño / The Lancet 2005}

El motivo de la introducción de pruebas obligatorias para el sexo femenino para los atletas profesionales fue la historia de Dora Ratien, una atleta de atletismo alemana que participó en los Juegos Olímpicos de 1936. Como resultó después de los juegos, Dora fue un hombre que, conscientemente o no, engañó al comité organizador. Unos años después de esto, todos los participantes comenzaron a ser examinados por los médicos, y con el desarrollo de la tecnología, los exámenes visuales fueron reemplazados por un análisis de sangre con una verificación de cariotipo.

De 1968 a 1996, mientras hubo pruebas obligatorias de sexo para todas las mujeres competidoras, anomalías genéticas, como el caso de María Martínez-Patiño, fueron identificadas repetidamente. Sin embargo, la historia de Martínez-Patiño, según su propia voluntad, se hizo pública. A pesar de que la decisión de descalificar fue cancelada pronto debido a las protestas, en 1992, María terminó su carrera deportiva y se convirtió en una científica política y luchadora por los derechos de los atletas. De muchas maneras, debido a sus esfuerzos, se abolieron las pruebas obligatorias como un procedimiento que degrada la dignidad humana y puede conducir a un trauma psicológico severo.

Sin embargo, los comités deportivos se han reservado el derecho a realizar análisis en casos "sospechosos". En los últimos años, el hiperandrogenismo comenzó a usarse como una excusa para retirar a los atletas de la competencia. Esta condición se caracteriza por un alto nivel de testosterona en la sangre de las mujeres. Sin embargo, el corredor indio Duty Chand y el atleta sudafricano Custer Semenya, que habían sido descalificados por esta razón, pudieron a través de la cancha demostrar su derecho a hablar en los Juegos Olímpicos para el equipo femenino. La razón principal de la defensa fue la falta de una relación comprobada entre la concentración de testosterona en la sangre y los resultados deportivos. Actualmente, bajo la presión de los activistas, el Comité Olímpico Internacional ha suavizado las demandas e incluso admite la aparición de un equipo femenino de personas transgénero.

Mujeres "por defecto"

Al comienzo del desarrollo embrionario el sistema sexual se establece por igual y proporciona oportunidades para el desarrollo tanto femenino como masculino, independientemente del conjunto de cromosomas que se formó cuando el esperma fecundó el óvulo. En particular, el embrión forma simultáneamente los conductos de Wolff y Müller, que más tarde se convertirán en el conducto deferente en los hombres y el útero con las trompas de Falopio y la vagina en las mujeres. Las glándulas sexuales (gónadas) del embrión no se diferencian y contienen células sexuales primarias que pueden transformarse tanto en células ováricas como en células testiculares.

Para comenzar el desarrollo de las glándulas masculinas, se necesita un cromosoma Y, o mejor dicho, su único gen llamado SRY (región determinante del sexo Y). Este gen codifica un factor de transcripción, es decir, una proteína que controla la expresión de otros genes. La inclusión del gen SRY en una determinada etapa de desarrollo conduce a una diferenciación de las células progenitoras primarias en células de Sertoli, las células auxiliares testiculares. Las células de Sertoli producen una hormona anti-Muller que suprime el desarrollo del conducto de Müller en el tracto genital femenino. Además, producen factores que contribuyen al desarrollo del testículo, la aparición de precursores de espermatozoides en él y la maduración de las células de Leydig que producen testosterona. Con la participación de la testosterona, el canal se transforma en los conductos deferentes, y bajo la acción de su derivado, la dihidrotestosterona, tiene lugar la diferenciación de los órganos genitales externos según el tipo masculino.

Si hay un cromosoma Y, pero el SRY por alguna razón no funcionó, los factores de transcripción WNT4 y RSPO1, que determinan el desarrollo del sistema reproductivo femenino, se activan por defecto: la diferenciación de los precursores en células ováricas auxiliares (células de la granulosa), la formación de ovocitos y folículos. En ausencia de hormona anti-Muller y de testosterona, los órganos genitales internos y externos se muestran según el tipo mujer, y el canal se reduce.

^{Un diagrama que ilustra el desarrollo embrionario de las gónadas y los tractos genitales en los tipos femenino (XX) y masculino (XY). El conducto de  Wolff y las estructuras formadas a partir de él están marcados en rojo, y los conductos de Müller están indicados en púrpura
Los bienes comunes de Flavio JW / Wilimedia}

Sexo en peligro de extinción

El sistema de determinación sexual que involucra el cromosoma Y apareció en los mamíferos hace unos 300 millones de años (según otras fuentes, hace unos 160 millones de años) y es típico para la mayoría de ellos (pero no para todos). Lo más probable es que, en el curso de la evolución, los cromosomas sexuales se hayan originado a partir de un par de cromosomas somáticos idénticos como resultado del hecho de que uno de ellos adquirió las funciones de determinar el sexo masculino. Los cromosomas X e Y no pueden intercambiar parches entre sí como el resto de los pares de cromosomas, por lo que el ADN en el cromosoma Y no puede repararse por recombinación. Esto lo hace vulnerable a la acumulación de mutaciones y degradación.

“El sistema de determinación del sexo XX / XY es típico de los mamíferos, sin embargo, existen otras variantes en los animales. Por ejemplo, algunos insectos tienen un sistema similar al nuestro, excepto que no tienen cromosomas Y. Usan el sistema XX / XO, donde las hembras portan dos cromosomas X, y los machos: uno. El desarrollo de gónadas en este caso está determinado por la dosis de genes localizados en el cromosoma sexual. En los insectos sociales, muchos individuos son haploides, es decir, portan un único conjunto de cromosomas en lugar de uno doble. Se desarrollan a partir de huevos no fertilizados y se convierten en machos. Los individuos con un doble conjunto de cromosomas se convierten en hembras.

En aves y muchos reptiles, el sexo está determinado por un par de cromosomas ZZ y ZW, con ZW correspondiente al sexo femenino. No se conoce completamente cómo se determina el desarrollo masculino o femenino; probablemente, estén involucrados genes DMRT1 en el cromosoma Z y FET1 y ASW en el cromosoma W femenino. Sin embargo, en algunas especies de reptiles, por ejemplo en caimanes, el sexo no está determinado por un cromosoma especial, sino por las condiciones ambientales, en particular la temperatura a la que se desarrolla el embrión.”

Como resultado de la degradación durante millones de años, desde el advenimiento de los cromosomas sexuales, el cromosoma Y ha perdido la gran mayoría de los genes. Ahora codifica solo 50 proteínas, mientras que el cromosoma X contiene más de mil genes. Los científicos han calculado que si el cromosoma Y pierde ADN con la misma velocidad, después de 5-10 millones de años desaparecerá.

Sin embargo, una comparación de las secuencias del cromosoma Y humano y de chimpancés mostró que, desde que la especie se separó (hace unos seis millones de años), algunos genes de este cromosoma han adquirido mutaciones dañinas y se "malograron", mientras que en los humanos todavía son funcionales. Esto nos permite esperar que en una persona el cromosoma Y haya dejado de disminuir o, al menos, lo haga a un ritmo más lento.

^{Evolución del cromosoma Y y su degradación a causa de la recombinación prohibida con el cromosoma X
Jennifer Graves / Cell 2006}

No solo los cromosomas sexuales

Si se necesita un solo gen SRY para cambiar de sexo, ¿qué encontraron los científicos de reciente artículo de Science? Como ya mencionamos, el SRY codifica una proteína que desencadena una cascada de reacciones aguas abajo. Su objetivo principal es el gen SOX9. Este gen también codifica un factor de transcripción y es necesario para la diferenciación y el funcionamiento de las células de Sertoli. Para comenzar el proceso, la cantidad de Sox9 en las glándulas sexuales embrionarias debería alcanzar un cierto valor crítico, pero, como lo demostraron los científicos anteriormente, un SRY no es suficiente para esto. Para fortalecer la expresión de SOX9, necesitamos sitios reguladores remotos llamados potenciadores o amplificadores.

Investigadores del Instituto Francis Crick en Londres descubrieron un amplificador con el nombre en código Enh13, que se conecta para funcionar antes que los demás y sin el cual Sox9 no se acumula en la cantidad correcta. Este sitio, con un tamaño de solo 557 pares de bases, se encuentra en el cromosoma 17, a una distancia considerable del gen SOX9 bajo su control, y fue muy difícil identificarlo. Según los científicos, los ratones transgénicos con genotipo XY masculino y el Enh13 remoto se desarrollaron en un tipo femenino. Esta pieza de ADN resultó ser conservadora en los mamíferos y también parece contribuir a la definición de sexo en humanos. Al menos en algunos pacientes con el genotipo XY, pero con el sexo "invertido", el amplificador no se presentó debido a la pérdida de una parte del cromosoma decimoséptimo.

^{Expresión secuencial de los genes SRY y SOX9 en el desarrollo de testículos en ratones (dpc - días post coito, días después de la concepción)
Kenichi Kashimada y Peter Koopman / Desarrollo 2010}

Recientemente, los científicos han llegado a la conclusión de que es el gen SOX9, en vez del SRY, el factor clave para el desarrollo de las glándulas sexuales masculinas. Tal vez durante cinco millones de años, SRY dará sus funciones de activación a SOX9 a alguna otra proteína, y entonces la existencia del hombre no dependerá de la preservación del cromosoma Y, que se discutió en el párrafo anterior.

Probablemente, con la activación de la programación femenina, la expresión de SOX9 se suprima activamente con la participación de su "antagonista femenino", el gen FOXL2, que se expresa en las células de la granulosa del ovario. Si el gen FOXL2 no funciona, el embrión puede desarrollar testículos en vez de ovarios. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que también es posible convertirse "accidentalmente" en un hombre con un genotipo femenino. Sin embargo, si los hombres con el genotipo XY nacen con una frecuencia de 1 por cada 3.000 recién nacidos, los que no son mujeres con el genotipo XX aparecen siete veces con menos frecuencia. A veces esto sucede debido al "salto" aleatorio del gen SRY en el cromosoma X.

Quienes son todas esas personas

Los estados en que el fenotípico gonadal (es decir, determinado por la presencia de las correspondientes glándulas sexuales) y el sexo cromosómico no se corresponden entre sí, se denominan trastornos de la formación sexual (DSD - Trastornos del desarrollo sexual). Por lo general, conducen a la infertilidad y, a menudo, a la alteración de la formación de los órganos genitales, por lo que el sexo real de estas personas puede ser difícil de determinar y en la literatura científica se les llama intersexualidad. Ellos determinan su sexo social y pasaporte en base a su cosmovisión y entorno.

Además de las mutaciones en los genes SRY y SOX9, se han identificado mutaciones de más de una docena de genes en los cromosomas somáticos, las interrupciones en el desarrollo del feto pueden conducir a DSD. Muchos trastornos ocurren debido a un mal funcionamiento en el sistema endocrino. Una causa común de DSD es el síndrome de insensibilidad a los andrógenos. Fue este diagnóstico el que finalmente le fue entregado a Maria José Martínez-Patino, así como a la cantante de jazz Eden Atwood. Con total insensibilidad a la testosterona, son mujeres fenotípicamente "cien por ciento", a pesar de la presencia del cromosoma Y y los testículos formados. La resistencia parcial a las hormonas masculinas conduce a la formación de un fenotipo mixto.

El síndrome más común es el exceso de producción de hormonas sexuales masculinas como resultado de la alteración de la corteza suprarrenal (síndrome adrenogenital). Las personas con este síndrome se ven excesivamente masculinas, independientemente del genotipo, y las mujeres tienen los genitales deformados. Quizás las víctimas de este síndrome (y del Comité Olímpico) fueron los atletas descalificados de las competiciones internacionales por el exceso de testosterona.

El psicólogo estadounidense John Money, que se ocupó de los problemas de la identidad de género, sugirió que el concepto de sexo es de múltiples etapas, y del sexo cromosómico a lo social se esconde todo un abismo. Dado que todo puede salir mal durante la formación de un hombre o una mujer, parece que las convenciones asociadas con la recopilación de cromosomas sexuales o la presencia de un pedazo adicional de carne ya se han retrasado y permiten a las personas ser lo que sienten.

Daria Spasskaya
Traducido por Victor Román
Esta noticia ha sido publicada originalmente en N+1, ciencia que suma.

Sobre N+1: Es la primera revista online de divulgación científica y tecnológica que permite la reproducción total o parcial de sus contenidos por medios de comunicación, bloggers e influencers, realizando la mención del texto y el enlace a la web: “Esta noticia ha sido publicada originalmente en la revista N+1, ciencia que suma: www.nmas1.org”.