Por qué la evolución dirigida ganó el Premio Nobel de Química

La importancia de los avances que obtuvieron el máximo premio: la evolución de las enzimas (para biocombustibles) y la de los anticuerpos (para mejores medicamentos)

Hoy, dos trabajos fueron reconocidos con el Premio Nobel, y los dos tuvieron que ver con una evolución dirigida o manipulada: la primera fue Frances Arnold, reconocida por inventar la evolución dirigida de enzimas, mientras que George Smith y Gregory Winter también recibieron el máximo galardón por hacer lo propio usando bacterias para proteínas a la orden.

¿Qué es la evolución dirigida de las enzimas y para qué sirve?

“En la evolución dirigida alentamos a las enzimas a catalizar reacciones comercialmente útiles en el laboratorio”.

Frances Arnold, ChemistryWorld.com

La mejor respuesta resumida a esta pregunta la dio Frances Arnold. En otras palabras, las enzimas pueden acelerar reacciones de forma significativa mientras realizan su trabajo en agua en una temperatura ambiente. Son también muy buenas haciendo un enantioselectivo, sin perder el tiempo con otros grupos funcionales –y a menudo son también enantioselectivos. Es muy fácil, por consiguiente, comprender por qué a los químicos les gusta usar enzimas para catalizar reacciones.

Sin embargo, muchos de los enlaces en los que los químicos están interesados no son hechos de enzimas naturales. Esto, porque los organismos nunca han necesitado la habilidad de hacer, por ejemplo, uniones carbono-silicio.

¿Cómo funciona la evolución dirigida?

Las nuevas enzimas no salen de la nada. Aunque la mayoría de ellas tiene hasta 20 aminoácidos distintos, miles de estos componentes básicos de las proteínas pueden formar cada enzima. Aparte del reto de la síntesis, saber como conectarlos para crear un catalizador es increíblemente difícil.  Por esta razón, Arnold decidió abandonar este enfoque y en cambio usar la sofisticada maquinaria de la naturaleza que incluso ha permitido que las bacterias evolucionen para alimentarse de plástico.

La evolución dirigida empieza con una enzima de propiedades similares a las deseadas. En un trabajo más antiguo, Arnold creó una enzima que rompe enlaces péptidos en solventes orgánicos. Una proteína solo hace esto en agua –y de hecho, los solventes orgánicos cambian su estructura y dejan de funcionar.

Arnold luego introdujo mutaciones (cambios aleatorios) en el gen que codifica la enzima rompedora de péptidos. Luego insertó diferentes versiones del gen mutado en bacterias que empezaron a producir muchas enzimas ligeramente diferentes. Posteriormente, Arnold escogió las bacterias cuyas enzimas funcionan mejor en solventes orgánicos y las sometió a rondas adicionales de evolución en tubos de ensayo.

Luego de tres generaciones, la enzima creada funcionó 256 veces mejor en solventes orgánicos que el modelo original.

¿Por qué este experimento se merece el Premio Nobel?

Gracias a la evolución dirigida no solo se ha creado catalizadores que pueden hacer todo tipo de química compleja; también ha hecho la manufactura de enzimas y biocombustibles más amigables con el medio ambiente.

Este año, el equipo de Arnold desarrolló una proteína para hacer anillos tensos y supertensos. Crearon además una bacteria mutante Escherichia coli cuya vía biosintética modificada convierte los azúcares en isobutanol, un precursor de los combustibles y plásticos.

El trabajo también dejó la academia y se hizo lugar en el mundo industrial. Las lipasas, modificadas por la evolución dirigida, se producen en grandes cantidades y están en ciertos detergentes de ropa para descomponer las grasas. La propia empresa de Arnold, Provivi, desarrolla biopesdicidas a través de la evolución dirigida.

El otro ganador: ¿qué es la muestra de fagos y para qué es útil?

El phage display (literalmente traducido como ‘la muestra de fagos o bacteriofagos”, usa virus que infectan las bacterias y los hace producir cualquier proteína deseada para luego pegarla a su capa externa. El método fue inventado por George Smith, inicialmente como una forma de hallar qué genes codifican qué proteínas.

Greg Winter, por su parte, halló que esta técnica permitía hacer algo más. Insertó genes para anticuerpos en fagos, que rápidamente insertaron estas proteínas en forma de Y en sus envases. Los anticuerpos pueden pegarse a las bacterias y viruses, indicando a las células inmunes a destruir a los invasores. Son tratamientos valiosísimos para enfermedades autoinmunes y algunos tipos de cáncer.

¿Cómo funciona este avance?

Los fagos son estructuras biológicas muy simples, algunos incluso ni les consideran vivas. Son en esencia material genético envuelto en una cápsula proteínica. Como otros viruses, no pueden reproducirse, aunque sí son capaces de secuestrar el metabolismo de una bacteria.

Smith se dio cuenta que podía insertar cualquier gen en parte del genoma de un fago que contiene las bases de su empaque proteico. Cuando el fago responde, la proteína que el gen insertado codifica acaba luego en el envase del fago.  

Tomando en cuenta que los fagos funcionan con cualquier proteína, Winter usó los fagos para hacer anticuerpos. Para hallar los mejores anticuerpos para combatir enfermedades, él expuso los fagos portadores de anticuerpos al objetivo de una enfermedad (por ejemplo, una proteína o una secuencia de ADN).

Los fagos cuyos anticuerpos no se pegan bien a este objetivo son removidos durante un paso de purificación. Aquellos que se desenvuelven bien son sometidos a una ronda de mutación aleatoria y la búsqueda de anticuerpos que se adhieren mejor a la enfermedad se repite. Repetir este ciclo por algunas veces crea anticuerpos que son potentes para adherirse al objetivo y, por consiguiente, pueden ser usados como medicamento.

Por qué los fagos recibieron el Nobel

Son esencialmente una nueva forma de hacer anticuerpos. Antes de ser inventados, los científicos tuvieron que confiar en ratones para hacerlos, los mismos que a veces no eran tolerados por los sistemas inmunes de las personas, haciéndolos candidatos a medicamentos algo deficientes. Los anticuerpos hechos por fagos son humanos, por lo que lo previo ya no es un problema.

El Adalimumab (un anticuerpo monoclonal) neutraliza una proteína inflamatoria que comanda enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Hoy es el medicamento más vendido del mundo y sus ventas alcanzaron los 16 mil millones el 2016.

Pero por el momento, estamos en el comienzo de los medicamentos anticuerpos y su uso potencial. Los científicos están intentando encontrar anticuerpos para matar células cancerígenas y tratar el ántrax.

Aunque el primero y el segundo parecen estudios distintos, están fuertemente relacionados. Ambos crearon nuevas moléculas usando maquinaria biosintética de la naturaleza. La evolución dirigida hizo nuevas enzimas, y la muestra de fagos hizo evolucionar mejores anticuerpos terapéuticos.

 

Daniel Meza

Esta noticia ha sido publicada originalmente en N+1, ciencia que suma.

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