Esa odiosa y peligrosa infección

Entre las áreas en las que la medicina moderna está buscando herramientas para combatir el cáncer, un lugar importante le pertenece a la virología. Desde principios del siglo XX, se sabe que el cáncer y la infección por virus pueden estar relacionados entre sí, pero solo ahora queda claro cómo y en qué casos la penetración de un virus en el cuerpo humano conduce a la aparición de un tumor maligno. En esta ocasión, N+1 una historia sobre lo que se sabe actualmente sobre este tema.

Un poco de historia

Las razones por la que aparecen los tumores se han especulado desde la antigüedad, y algunas de ellas fueron sorprendentemente reveladoras para su época. Por ejemplo, en 1775, el médico inglés Persifal Pot descubrió que el cáncer de escroto es sospechosamente común en los deshollinadores y lo asoció con las propiedades cancerígenas del hollín. Más tarde, apareció otra evidencia de que algunas sustancias, que más tarde se llamarían carcinógenos, pueden provocar la formación de tumores.

Aproximadamente al mismo tiempo, el veterinario ruso Mstislav Novinsky demostró la transmisión de la enfermedad durante la transferencia de células cancerosas de un perro enfermo a un perro sano, lo que demuestra que el cáncer también puede provenir del contacto con células vivas. Sin embargo, estos dos métodos no explicaron todos los casos, y los médicos continuaron buscando posibles causas. Por lo tanto, no es sorprendente que después de que se descubrieron los virus a principios del siglo XX, también se apresuraron a verificar su participación en esta enfermedad.

Por primera vez, Francis Peyton Rose y sus colegas daneses Wilhelm Ellermann y Olaf Bang obtuvieron pruebas de su culpa. Demostraron que las gallinas pueden infectarse de cáncer con células de tumores de aves enfermas, pero lo hicieron con diferentes ejemplos. Rose descubrió la naturaleza viral del sarcoma aviar, y los daneses descubrieron el virus de la leucemia aviar. El descubrimiento resultó ser tan importante que medio siglo después, Rose recibió el Premio Nobel de medicina por él.

Es una pena, pero sus colegas daneses, aunque hicieron su descubrimiento dos años antes, se quedaron sin premio, y su artículo pasó desapercibido durante mucho tiempo. Quizás la razón de esto fue que la naturaleza cancerosa de la leucemia permaneció desconocida durante mucho tiempo. Del mismo modo, el trabajo del italiano Giuseppe Ciuffo, quien en 1907 demostró la naturaleza viral de las verrugas, no se tuvo en cuenta: la conexión entre el papiloma y el cáncer se descubrió mucho más tarde.

^{El pollo con sarcoma que comenzó la investigación de Rose
P. Rose / J. Exp. Med., 1911}

La idea del origen viral del cáncer era demasiado nueva para esa época, y tuvieron que pasar un par de docenas de años antes de que tuviera nuevos seguidores. En los años treinta, se confirmó la oncogenicidad de otros virus en experimentos similares en conejos y ratones. En Occidente, los experimentos más famosos fueron los de John Bittner, y en la Unión Soviética sus ideas fueron probadas por Leo Zilber, un científico con un destino muy duro.

Zilber formuló los principales postulados de su teoría viral de la carcinogénesis en prisión. Trabajando en un sharashka (un tipo de instituto de investigación en prisión), el científico experimentó mucho con el virus del papiloma en conejos, después de la infección y la estimulación adicional con carcinógenos, los tumores se desarrollaron en los animales.

Zilber señaló que para cuando aparecen signos externos del tumor, el virus ya no se detecta en los tejidos. Esto sugiere que el virus del papiloma solo provoca la transformación de células en malignas, y luego puede eliminarse debido a la incapacidad de vivir en un tumor. La suposición sobre el papiloma resultó ser en parte cierta y obtuvo un poderoso desarrollo ya en el siglo XXI, pero el intento de Silber de presentar el virus como único motor de carcinogénesis no se confirmó.

Entonces ¿se puede contraer cáncer?

Con el tiempo, se ha acumulado mucha evidencia de que diferentes virus pueden provocar el desarrollo de cáncer en animales, y a partir de los años sesenta se comenzaron a describir casos similares en grandes cantidades en humanos.

Los principales virus oncogénicos y sus tumores correspondientes se presentan a continuación.

^{El virus del papiloma, o VPH, es el ejemplo más conocido y estudiado de un virus oncogénico que provoca cáncer de cuello uterino y tumores de cabeza y cuello en humanos. El cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más común entre las mujeres. Foto del trabajo del descubridor de esta conexión, Harald zur Hausen, quien recibió el Premio Nobel por su trabajo.
H. zur Hausen, Current Topics in Microbiology and Immunology 1977}

^{Las células con una forma floral inusual del núcleo son un signo característico de leucemia causada por HTLV-1, un virus linfotrópico T. Este virus es bastante común en países tropicales y Japón. Por lo general, se comporta en silencio, pero en el 5%-10% de los casos puede provocar la formación de tumores. El HTLV-1 tiene muchas formas de hacer esto: al igual que otros retrovirus, puede integrar (e insertar) su ADN en el genoma del huésped, y sus proteínas pueden interactuar con el CTCF, un importante regulador celular de la actividad genética y la organización de la cromatina.
American Society of Hematology, Blood Journal 2010}

^{El carcinoma hepatocelular, o simplemente cáncer de hígado, se desarrolla en el 75% de los casos contra los virus de hepatitis B y C. A pesar del resultado similar de su actividad, estos virus generalmente no están relacionados entre sí y se comportan de manera diferente. El VHB se hace en base al ADN; puede integrarse en el genoma humano y desestabilizarlo. En el VHC vive en el citoplasma y provoca cáncer debido a que impide que la célula repare su ADN y, por lo tanto, aumenta el número de mutaciones.
Delaney, Antiviral Research 2013}

^{Células B malignas infectadas con virus Epstein-Barr (también conocido como EBV, o virus del herpes tipo 4) entre células sanas. Este virus está extremadamente extendido: según la OMS, alrededor del 90% de las personas se infectan con él durante su vida. Bajo ciertas condiciones, puede provocar linfomas de Hodgkin y Burkitt. Además, se le relaciona con otras enfermedades no cancerosas, como el síndrome de Alicia en el país de las maravillas. Como portador de datos, este virus usa ADN.
Wikimedia Commons} 

Otros oncovirus incluyen el virus del herpes simple tipo 8 (KSHV) relativamente raro, que provoca el sarcoma de Kaposi y el habitante habitual de nuestra piel, el virus de las células de Merkel (MCV). A pesar de su amplia distribución, recién se le descubrió en 2008 gracias a un análisis metagenómico de la piel de pacientes con carcinoma de células de Merkel.

El hallazgo se realizó luego que los científicos se toparan con la secuencia de ADN de un virus desconocido para ellos. Además de encontrarlo, los investigadores desarrollaron un método preciso de detección. Para su sorpresa, este virus se detectó en casi todos los pacientes.

Vale la pena señalar de inmediato que la relación entre la infección por virus y la carcinogénesis no es tan sencilla como uno podría imaginar. El cáncer en sí no es contagioso: solo hay algunas excepciones a esta regla, como el tumor facial en el demonio de Tasmania, pero no se encontraron en humanos, sino en otros animales y no están relacionados con los virus. Sin embargo, uno puede infectarse fácilmente con un virus que puede provocar cáncer más adelante.

Existen varios tipos de tumores que están directamente relacionados con los virus. Por ejemplo, el sarcoma de Kaposi se encuentra solo en personas con KSHV+, y los virus correspondientes provocan tumores comunes como el cáncer de cuello uterino o cáncer de hígado en el 70%-90% de los casos.

La afirmación inversa de que “si hay un virus, entonces aparecerá el cáncer” se realiza con mucha menos frecuencia. Esto es evidente incluso por el hecho de que algunos virus, como el papiloma o el virus de Epstein-Barr, son extremadamente comunes en los humanos, mucho más que las enfermedades oncológicas que causan. Entonces, en algún momento de su vida, el papiloma está en aproximadamente el 80%-90% de las personas en la tierra que tienen relaciones sexuales. La estimación es aproximada, pero es bastante difícil obtener una estimación más precisa, ya que muchos ni siquiera son conscientes de su infección; la infección a menudo pasa de manera asintomática. El porcentaje de casos de cáncer entre ellos es pequeño, pero debido a la prevalencia del papiloma, el cáncer cervical asociado con él ocupa el cuarto lugar entre las enfermedades oncológicas femeninas.

Del mismo modo, el MCV no provoca la formación de tumores en todos los casos y se vuelve agresivo solo después de la adquisición de una serie de mutaciones. Nuevamente, esto no ocurre en todas las personas.

Para algunos virus, su estado oncogénico está en duda: sucede que se encuentran en pacientes con ciertos tipos de cáncer, pero tales coincidencias no son suficientes para marcar el virus de manera inequívoca. Por ejemplo, se sospecha desde hace mucho tiempo del virus SV40 porque causa cáncer en otras especies animales. Después de numerosos controles, los científicos llegaron a la conclusión de que para las personas dicha asociación no existe, y ahora está completamente justificada.

La atención particular al virus SV40 se debió al hecho de que estaba infectado con una de las primeras vacunas contra la polio, que muchas personas recibieron a finales de los años cincuenta y principios de los sesenta. Después de prestarle atención, se detectó en pacientes con cáncer y se descubrió que definitivamente provocó oncogénesis en roedores infectados. Como resultado, los temores fueron en vano: el virus y el cáncer en las personas no estaban conectados, pero, sin embargo, esta historia provocó una ola de pánico.

Las posibilidades de que una infección viral sutil conduzca a la oncogénesis dependen de varios factores. En primer lugar, una cepa del virus juega un papel muy importante. Por lo tanto, entre muchos papilomas hay virus de alto y bajo riesgo, y alrededor del 70% de los casos de tumores son el trabajo de solo dos cepas de HPV16 y HPV18.

^{Por el momento, se conocen más de cien cepas del virus del papiloma, que han dominado una variedad de tejidos. Se puede ver claramente en el árbol filogenético que la oncogenicidad, así como la especialización en tejidos individuales, surgió varias veces de forma independiente y es característica solo de las cepas individuales.
Ma et al., Journal of Virology 2014} 

Además del pedigrí viral, la duración de la infección se correlaciona con el resultado de la infección. Esto se ve claramente en el ejemplo del papiloma: en el 90% de los casos, desaparece sin dejar rastro en un par de años, pero con un aumento en este período, aumenta el riesgo de cáncer de cuello uterino. Aparentemente, es el efecto acumulativo de la actividad del virus “asentado” lo que conduce a la transformación maligna de las células infectadas.

El anclaje del virus en el cuerpo puede tener sus razones: la inmunidad debilitada del paciente o el efecto agravante de los carcinógenos como el tabaquismo y otros virus. Por lo tanto, la coinfección con virus de hepatitis B, C y VIH en cualquier combinación aumenta el riesgo de desarrollar hepatitis crónica y mortalidad por cáncer de hígado.

A nivel molecular, la transición de la infección a la etapa crónica a menudo se acompaña de la integración del ADN del virus en el genoma humano. Al mismo tiempo, el virus en sí mismo puede haber abandonado al huésped hace mucho tiempo, pero las réplicas rotas atrapadas en el genoma continuarán interfiriendo con el funcionamiento normal de la célula. Aparentemente, esto es exactamente lo que Leo Zilber observó cuando vio que, sin embargo, aparecían tumores en animales que se habían recuperado del papiloma.

“Lo hice sin querer”

El efecto oncogénico de los virus está directamente relacionado con la interacción con los principales reguladores del ciclo celular. El hecho es que para que se propaguen, todos (excepto HTLV-1) necesitan copiar su ADN en una determinada etapa. Lo hacen con la ayuda de maquinaria celular, por lo que deben esperar pacientemente hasta que la célula “se encienda” para copiar su propio ADN.

Una forma alternativa es aprender a manipular el ciclo de vida celular, empujándolo a dividir y sintetizar ADN. En la mayoría de los casos, los virus logran esto al interferir con el trabajo de la proteína Rb, lo que limita la transición de la célula a la división.

Además, es beneficioso que los virus aumenten la vida útil de la célula y eviten su apoptosis: el suicidio de células infectadas (o simplemente enfermas) en nombre de la salud de todo el organismo. Para hacer esto, aplastan el trabajo del clásico supresor de tumores p53. Este es un regulador del ciclo celular, que puede evitar que la célula cambie a división cuando se detecta cualquier patología.

Entonces, el HPV16 tiene formaciones de la proteína E6, debido a la interacción con la cual p53 recibe una etiqueta molecular por degradación: todas las proteínas con dicha etiqueta se envían a la basura. Aparentemente, la capacidad de producir tales variantes de las proteínas E6 subyace a la oncogenicidad de esta cepa de papiloma.

A pesar de esto, el virus no tiene esa “intención” de causar cáncer, y a menudo ocurre, más bien, “por error”. A largo plazo, cualquier parásito, incluidos los virus, tiene la intención de ser lo más inofensivo posible para su huésped, y los beneficios a corto plazo de romper p53 o Rb pueden no estar justificados.

La misma integración de virus es una serie de eventos sin final. Debido a errores en el ADN durante la inserción, el virus pierde su capacidad de reproducirse y queda permanentemente enterrado en el genoma humano. La regulación de los genes en ellos está interrumpida, y los oncogenes virales inactivos, por ejemplo, E6 en los papilomas, se activan a plena capacidad. Como resultado, todo se vuelve malo, tanto el virus como la célula.

El equilibrio entre los beneficios y los daños de la oncogenicidad para un virus puede depender de las características de su ciclo de vida. Por lo tanto, el trabajo reciente sobre el modelado de la adaptabilidad de los virus ha demostrado que los virus con ADN corto (VPH, MCV) y alta virulencia a menudo “escupen” en su huésped. Aparentemente, es más importante para ellos multiplicarse y saltar rápidamente a la siguiente persona que preocuparse por cuánto vivirá su dueño actual.

^{A pesar del hecho de que MVC se descubrió recientemente, bastante rápidamente en términos generales, quedó claro cómo y por qué provoca oncogénesis. Al comparar pacientes con cáncer MCV + y MCV- con portadores sanos de MCV, resultó: en un tumor, el virus generalmente se integra en el genoma humano para que pierda la capacidad de reproducirse normalmente (derecha). Esto lleva al hecho de que, aunque el virus en sí ya no esté, sus proteínas aún se sintetizan e interfieren con los procesos celulares. El segundo cambio obligatorio que debe ocurrir es la descomposición del gen LT. Por eso, se sintetiza una versión abreviada de esta proteína, que puede influir en la expresión de otros genes y estabilizar otras oncoproteínas. En ausencia del virus, la transformación maligna de las células de Merkel se logra a través de muchas mutaciones debido a la exposición a la radiación ultravioleta (izquierda).
Harms et al., Nature Reviews Clinical Oncology 2018}

Tratamientos

Al igual que con otros virus, los oncovirus son difíciles de tratar. Existen buenos medicamentos antivirales para la hepatitis C y el herpes, y en los casos restantes no son los virus los que se están tratando, sino el tumor en sí. Por lo tanto, la prevención de infecciones a menudo es más efectiva. Las técnicas clásicas también funcionan: vacunación y un estilo de vida apropiado.

Las principales vías de transmisión de los papilomas y las hepatitis B y C son sexuales, a través de la sangre, y de madre a bebé. Al igual que el VIH, es imposible que se infecten a través del hogar, y las medidas de precaución para ellos son casi las mismas. El virus de Epstein-Barr se transmite principalmente a través de la saliva, pero su distribución total hace que las medidas preventivas sean ineficaces.

Se está trabajando en la creación de vacunas para casi todos los oncovirus, pero los productos terminados que han superado con éxito los ensayos clínicos solo están disponibles para dos variedades.

El principal grupo objetivo para la vacunación son las niñas de 12 a 13 años de edad: si logra vacunarse antes del inicio de la actividad sexual, las posibilidades de contraer cáncer de cuello uterino en el futuro se reducen significativamente. Además, la FDA probó recientemente la efectividad de esta vacuna para adultos y, según los resultados de las pruebas, aumentó la edad máxima recomendada de vacunación de 26 a 45 años.

Para las personas no vacunadas, la OMS recomienda realizar pruebas para detectar el VPH y, en el caso de un tipo de infección oncogénica, también realizar controles periódicos, lo que permite detectar el cáncer en una etapa temprana, cuando hay una alta probabilidad de una cura completa. El monitoreo de otros oncovirus y virus de inmunodeficiencia también puede ser útil.

Vera Mukhina
Traducción de Victor Román
Esta noticia ha sido publicada originalmente en N+1, ciencia que suma.

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