Expertos encuentran una segunda señal “no me comas” en células cancerígenas

Una segunda vía biológica que convence a las células inmunes no engullir o matar células cancerígenas fue identificada por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Standford. El descubrimiento es detallado en la edición de hoy de Nature Immunology.

El anticuerpo que bloquea la señal “no me comas” demostró ser prometedor con miras hacia tratamientos más efectivos de cáncer en modelos animales y actualmente está siendo sometido a pruebas clínicas. Combinando este anticuerpo (llamado anti-CD47) con otro que bloquea esta vía biológica podría reforzarse y mejorarse la capacidad del sistema inmune de erradicar varios tipos de cánceres, creen los investigadores responsables del reciente hallazgo.

El desarrollo de células cancerígenas dispara la generación de moléculas de socorro reconocidas por las células carroñeras del cuerpo, llamadas macrófagos. No obstante, las células agresivas como el cáncer expresan una señal de “no me comas” en forma de CD47 en sus superficies. Ahora, una nueva “no me comas” ha sido identificada, y su receptor complementario en los macrófagos.

Los autores del trabajo demostraron que es posible superar esta señal con anticuerpos específicos y restaurar la habilidad de macrófagos para matar las células cancerígenas.

Bloqueando simultáneamente ambas vías en ratones permitió infiltrar muchos tipos de células inmunes en el tumor y dar con una limpieza significativa del mismo, resultando en tumores más pequeños en general. La idea final sería implementar una terapia doble o triple en humanos en la que se podrían combinar varios bloqueos al crecimiento cancerígeno.

Células asesinas (del bien)

Los macrófagos son células blancas hallados en todos los tejidos corporales. Parte del sistema inmune innato, estas engullen y matan invasores foráneos como viruses o bacterias. Destruyen también células muertas y moribundas, y en algunos casos, células cancerígenas que se descontrolan.

Fueron identificadas por primera vez en el 2009, en el laboratorio de Irving Weissman, hoy director del Instituto de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa. El equipo de este científico detectó que casi todas las células cancerosas expresan niveles altísimos de una molécula llamada CD47 en sus superficies. Mostraron que la CD47 se une a una proteína llamada SIRPalpha en la superficie de los macrófagos, inhibiendo su habilidad de matar células cancerosas.

Estudios en animales de tratamientos con el anti-CD47 demostraron resultados prometedores, llevando incluso a la cura de tumores en ratones. Actualmente, se están llevando a cabo pruebas en modelos humanos con una variedad de sangre y tumores sólidos.

La recientemente descubierta vinculación usada por las células cancerígenas para evadir a los macrófagos capitalizan una estructura proteica en las anteriores llamada complejo mayor de histocompatibilidad clase 1 o MHC clase 1. Los tumores humanos que tienen mayores niveles de MHC clase 1 en sus superficies son más resistentes a los anti-CD47 que aquellos que tienen niveles menores del referido complejo, hallaron los autores.

Un importante componente de la inmunidad adaptativa

MHC clase 1 es un componente importante de la inmunidad adaptativa, el segundo brazo principal del sistema inmune, que se basa en células inmunes (llamadas células T y células B) para responder ágil y específicamente a los invasores externos y el daño celular. La mayoría de las células del cuerpo expresan MHC clase 1 en sus superficies como una forma de exhibir indistintamente trozos de muchas proteínas que se encuentran dentro de la célula, una especie de muestreo aleatorio de las entrañas de una célula que proporciona una ventana a su salud y función. Si los trozos de proteína, llamados péptidos, que muestra el MHC son anormales, una célula T destruye la célula. Aunque la relación entre MHC clase 1 y las células T está muy bien establecida, no está claro si el complejo interactúa con los macrófagos y cómo lo hace.

Los autores del paper hallaron que una proteína llamada LILRB1 se une a una porción del MHC clase 1 en las células cancerosas. Esta unión inhibe la capacidad de los macrófagos de engullir y matar las células de cáncer, tanto cuando crecen en un plato de laboratorio como en ratones con tumores humanos, se halló. Inhibir en conjunto tanto el CD47 y el LILRB1 hizo decrecer de forma significativa el crecimiento de los tumores en ratones.

Entender el balance entre la inmunidad adaptativa y la innata es importante para la inmunoterapia del cáncer. Por ejemplo, no es poco común para células cancerígenas humanas reducir los niveles del MHC clase 1 en sus superficies para evitar ser destruidas por las células T. Personas con este tipo de tumores son candidatos malos para inmunoterapias que estimulan las células T contra el cáncer. Pero estas células podrían ser particularmente vulnerables a tratamientos anti-CD47, creen los autores. De otro lado, aquellas células cancerígenas con un robusto MHC clase 1 en sus superficies podrían ser menos susceptibles al anti-CD47.

En algunos casos de cáncer, el MHC clase 1 no se reduce por una serie de razones. Este, así, ayuda a las células cancerígenas a escapar de los macrófagos. Los hallazgos nos ayudarán a entender las maneras que emplean las células del cáncer a evadir a los macrófagos, y cómo nosotros podríamos bloquear estas vías de escape.

El hecho de que haya al menos dos mecanismos redundantes para modular la actividad de los macrófagos es una muestra sólida de lo importante que es controlar al detalle nuestras respuestas inmunes. Es posible que en el futuro, los estudios puedan identificar aun más de estas vías, lo que nos daría más alternativas para las inmunoterapias del cáncer.

 

Daniel Meza
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