Virus bacteriófagos genéticamente modificados salvan por primera vez la vida de una niña

Dedrick, R.M. et al. / Nature, 2019

Científicos en EE.UU. han tratado una infección por micobacterias en humanos usando bacteriófagos por primera vez. El artículo, publicado en Nature, afirma que este es el primer caso de uso médico de bacteriófagos genéticamente modificados. Una paciente de años con fibrosis quística y Mycobacterium abscessus con infección crónica mejoró significativamente después de un tratamiento innovador.

La resistencia de los agentes patógenos a los agentes antimicrobianos mata al menos 700,000 vidas al año, sin combatir efectivamente este problema para el 2050, esta cifra podría aumentar a un millón de muertes por año. Las infecciones por micobacterias contribuyen de manera significativa a la morbilidad y mortalidad infecciosas: por ejemplo, aproximadamente 230,000 personas mueren cada año a causa de una tuberculosis multirresistente.

El complicado caso

Los bacteriófagos (virus que atacan a las bacterias) pueden ser una alternativa a los antibióticos, pero no se han utilizado previamente para tratar las infecciones por micobacterias en los seres humanos. Al mismo tiempo, ya se ha descrito la terapia personalizada con fagos intravenosos para otras infecciones.

Rebecah M. Dedrick y Carlos Guerrero-Bustamante de la Universidad de Pittsburgh, junto con sus colegas, describieron un caso clínico de una niña de quince años que padecía fibrosis quística y una infección crónica de la cepa resistente a los antibióticos Mycobacterium abscessus subespecie massiliense. La enfermedad estuvo acompañada de varias comorbilidades, como insuficiencia pancreática, diabetes mellitus dependiente de insulina y daño hepático asociado con la enfermedad subyacente.

La paciente se sometió a un exitoso trasplante bilateral de pulmón. Durante ocho años antes de esta operación, recibió una terapia específica contra una infección micobacteriana no tuberculosa. El trasplante transcurrió sin incidentes, después de lo cual recibió terapia inmunosupresora y antibióticos. Después del trasplante, se detectó M. abscessus en el esputo, se agrandó el hígado y las pruebas de función hepática funcional fueron anormales. Se inflamó una herida postoperatoria una semana después de la finalización del curso de administración de antibióticos por vía intravenosa y aparecieron lesiones cutáneas en el antebrazo.

La pequeña fue dada de alta del hospital después de siete meses con un diagnóstico de infección micobacteriana diseminada. A pesar de la continuación del tratamiento antimicrobiano, las lesiones cutáneas en forma de nódulos continuaron apareciendo en diferentes partes del cuerpo, la condición de la herida quirúrgica empeoró.

Los Fagos al rescate

Dado que el tratamiento con antibióticos no tuvo efecto, los científicos decidieron intentar con bacteriófagos. Para seleccionar fagos potencialmente adecuados, utilizaron un cultivo de cepa M. D. Abscessus GD01 aislado del paciente un mes después de la cirugía. Luego observaron una colección que incluía más de 10,000 fagos, de los cuales solo se conocía el genoma de unos 1800.

De ese grupo, los investigadores seleccionaron un bacteriófago, Muddy, que podía matar efectivamente la cepa de Mycobacterium GD01. La efectividad del segundo bacteriófago seleccionado, ZoeJ, fue baja, por lo que los científicos utilizaron el método de ingeniería genética de ADN electroporado con recombinación de bacteriófagos (BRED) para aumentar su efecto terapéutico. Para el tercer fago seleccionado, BPs, que inicialmente infectó a M. Abscessus, los autores identificaron mutantes con un espectro modificado de acción lítica (HRM1 y HRM10).

Los tres fagos pertenecen al Sifhovirus (Siphoviridae). En experimentos de laboratorio, ZoeJ y BP fueron menos efectivos que Muddy, pero una mezcla de tres bacteriófagos in vitro no dejó al M. Abscessus vivo, incluso en altas concentraciones.

Entonces, los científicos inyectaron a la paciente una mezcla preparada de tres fagos (109 unidades formadoras de placa de cada fago) por vía intravenosa cada 12 horas, y el tratamiento se prescribió durante aproximadamente 32 semanas. El paciente fue dado de alta del hospital después de nueve días, el tratamiento continuó en casa. La paciente sudó durante las dos primeras horas de tratamiento, experimentó sofocos, pero aparte de eso, el tratamiento fue bien tolerado: no se observaron otros efectos secundarios. Después de un mes de terapia, se agregó tratamiento local con bacteriófagos en las áreas de las lesiones de la piel.


Imágenes obtenidas mediante tomografía por emisión de positrones 12 semanas antes del inicio del tratamiento y seis semanas después del tratamiento. 1) la región del esternón y los tejidos blandos adyacentes, 2) los ganglios linfáticos abdominales y las puertas del hígado, 3) los nódulos de la piel.
Dedrick, R.M. et al. / Nature, 2019
 

El sorprendente resultado

Dentro de los seis meses, la condición de la paciente mejoró gradualmente: la herida postoperatoria se curó, las funciones de los pulmones y el hígado mejoraron, comenzó a ganar peso, aunque la herida en el esternón no se curó completamente. La tomografía por emisión de positrones mostró mejoras en los órganos internos y los nódulos cutáneos. M. abscessus no se detectó en el esputo y en la sangre desde el primer día de tratamiento, pero aún estaba separado de los nódulos de la piel.

Sin embargo, los científicos señalan que los fagos detectados y modificados por ellos no son un medio universal de terapia contra M. Abscessus. Por lo tanto, no fueron efectivos para la cepa GD02, que se aisló de otro paciente.

Los autores escriben que, según su información, este es el primer caso de uso terapéutico de bacteriófagos en infecciones micobacterianas en humanos, así como el primer caso de uso de fagos de ingeniería genética. Aunque el tratamiento con fagos se asoció con una mejoría en la condición del paciente, los científicos no excluyen la posibilidad de que se produzcan efectos similares sin él: un solo caso clínico no permite extraer conclusiones. Pero indican que generalmente entre los pacientes con condiciones similares hay una alta incidencia y mortalidad. Además, la mejora en la condición de sus pacientes no se asoció con el inicio o la finalización de otras terapias.

Anteriormente, los científicos han descubierto que los bacteriófagos tienen "medios de comunicación" con los que "están de acuerdo" en si destruir una bacteria infectada o no. Además, los científicos han encontrado inspiración para desarrollar métodos potenciales para tratar la fibrosis quística mediante el estudio del movimiento de las clamidononas en los fluidos newtonianos y viscoelásticos.


Victor Román
Esta noticia ha sido publicada originalmente en N+1, ciencia que suma.

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