Las células cancerosas utilizan de manera maligna los genes protectores del esperma

Fon Tacer et al. / Science, 2019 

Los científicos han descubierto el papel de los genes de la familia MAGE, que se expresan en algunos testículos y tumores malignos. Los nuevos datos publicados en Science Advances sugieren que estos genes aparecieron en los mamíferos placentarios para proteger la formación de células germinales masculinas, y las células cancerosas "las utilizan" para protegerse contra el estrés metabólico.

La tasa de reproducción, el número de descendientes y la frecuencia de su aparición en mamíferos son relativamente pequeños en comparación con muchos otros animales, por lo tanto, la fiabilidad de la producción de gametos de alta calidad es de particular importancia.

La producción de esperma en mamíferos es un proceso complejo que requiere mucha energía. Para la supervivencia de la especie, es importante mantener la espermatogénesis no solo en condiciones normales, sino también bajo la influencia de factores adversos: falta de nutrientes, efectos de los carcinógenos y calor. Pero poco se sabe sobre los mecanismos de defensa específicos de las células germinales masculinas.

La espermatogénesis requiere una expresión génica bien regulada y específica para diferentes etapas del proceso. Muchos genes (que constituyen, por ejemplo, 2% a 4% del transcriptoma del ratón) se desarrollan específicamente para su coordinación. La actividad de algunos de estos genes específicos se puede observar no solo en los testículos, sino también en los tumores malignos. Las proteínas producidas por dichos genes pueden inducir una respuesta inmune en pacientes con cáncer, por lo que se denominan antígenos testiculares del cáncer (PTA).

Un grupo especial de genes

Los genes PAGE incluyen la familia de genes MAGE (antígenos de melanoma), estos genes se expresan en las primeras etapas de la espermatogénesis. MAGE se considera un biomarcador para varios tumores malignos y un objetivo potencial para la inmunoterapia del cáncer. Pero poco se sabe sobre la función fisiológica normal de estos genes.

Ahora Klementina fon Tacer del Departamento de Biología Celular y Molecular del Hospital de Investigación Infantil de St. Jude y sus coautores se propusieron aprender más sobre la función de la familia de genes MAGE. Utilizando cultivos de tejidos y células de humanos y ratones, los científicos analizaron los períodos específicos de activación de estos genes en varios lugares. En ambas especies, los genes MAGE Tipo I se expresan en los propios gametos, y los genes MAGE Tipo II se expresan en células somáticas testiculares. El atlas de expresión del gen MAGE, derivado de este trabajo, está disponible en línea.

Diferentes subgrupos de genes de esta familia se expresaron en diferentes etapas de la diferenciación de las células germinales: desde espermatogonia no diferenciada hasta espermátidas haploides. Según los científicos, estos genes funcionan como interruptores moleculares que "ajustan" las diferentes etapas de la espermatogénesis.

En un estudio in vitro, un grupo separado de genes MAGE-a atrajo la atención de científicos, estos se expresaron al máximo en células germinales en etapas que van desde espermatogonia no diferenciada a espermatocitos prepachiténicos. Su desactivación parcial en el cultivo de tejidos retardó el desarrollo adicional de la espermatogonia.

Comprobando la hipótesis

Para aclarar la función de MAGE-a in vivo, los científicos derivaron ratones que tenían diferentes genes de este grupo desactivados y les dieron un fármaco genotóxico (citostático) busulfán. Hicieron lo mismo con ratones del grupo de control. Después de 8 días, la estructura y la función de los testículos de ratones con los genes Mage-a6 y Mage-a8 se recuperaron lentamente: su peso permaneció patológico por más tiempo, se redujo su fertilidad y se vieron afectados los túbulos seminíferos.

Los autores escriben que la espermatogénesis es muy sensible al estrés genotóxico sistémico, un ejemplo de los cuales es la quimioterapia, que causa la muerte masiva de espermatogonias y espermatozoides, lo que puede conducir a una ausencia temporal o casi completa de espermatozoides vivos. Los genes MAGE-a son necesarios para proteger las células germinales masculinas del estrés genotóxico, pero el mecanismo de este fenómeno no se conoce completamente. Anteriormente, se demostró que, si estos genes se desactivan en ratones, el nivel de proteína p53 aumenta en reposo o bajo estrés genotóxico, lo que indica que estos ratones son más sensibles al estrés.

A continuación, los científicos aclararon el papel de MAGE-a en condiciones de ayuno. Para este experimento, tomaron ratones normales y ratones con el gen MAGE-a6 desactivado. Para este último, los efectos de la inanición fueron más severos: además de reducir el tamaño de los testículos, mostraron un daño más pronunciado a los túbulos seminíferos y una disminución en el número de espermatocitos. En el subgrupo de control de ratones con Mage-a6 apagado, pero no hambriento, los cambios fueron menos dramáticos. Sobre esta base, los científicos enfatizan que los genes estudiados no son necesarios para la espermatogénesis en ratones en condiciones normales, su influencia se vuelve importante cuando se exponen al estrés.

Oncogenes

En las células cancerosas, MAGE-a actúa como oncogenes, suprimiendo la respuesta celular del cuerpo a los tumores, lo que lleva a la degradación de la proteína p53, así como a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y a las enzimas fructosa-1,6-bifososetasa (FBP). AMPA es un tipo de "sensor de energía": se activa a un nivel bajo de energía en la célula y actúa para restaurar la homeostasis metabólica, ralentizando los procesos anabólicos y mejorando el catabolismo.

Los científicos han descubierto que, en los testículos, la expresión de MAGE-a coincide con la adaptación metabólica del desarrollo de células germinales masculinas. Según los autores, sus resultados indican que los genes MAGE-a se expresan específicamente para afectar el metabolismo al suprimir el AMPA.

AMPA, a su vez, puede suprimir la síntesis de ácidos nucleicos, proteínas y grasas requeridas para el desarrollo de gametos, por lo tanto, el control de esta enzima es importante durante la espermatogénesis. Otro mecanismo de seguridad energética es la supresión de FBP, que conduce a un aumento en la descomposición de la glucosa y un aumento en la producción de ATP.

Los científicos sugieren que esto ocurre en condiciones donde la crisis energética aún no existe. Los autores trazan una analogía entre los gametos y las células cancerosas, que a menudo enfrentan deficiencias nutricionales y estrés metabólico.

“Para resumir, nuestro trabajo demostró que la familia de genes MAGE surgió en el proceso de evolución específicamente en mamíferos placentarios para proteger a los gametos masculinos durante períodos de estrés, como el hambre; y las células cancerosas a menudo usan estos genes para apoyar el buen crecimiento celular en el contexto del estrés metabólico ", escriben los investigadores en sus conclusiones.

Anteriormente, un metaanálisis de 185 estudios mostró que en 40 años el recuento promedio de espermatozoides en espermatozoides de hombres de países desarrollados se redujo en casi un 60%. Además, los científicos han determinado qué tipo de pantalones, tal vez contribuyendo al desarrollo de espermatozoides más sanos, resultaron ser calzoncillos.


Victor Román
Esta noticia ha sido publicada originalmente en N+1, ciencia que suma.

Sobre N+1: Es la primera revista online de divulgación científica y tecnológica que permite la reproducción total o parcial de sus contenidos por medios de comunicación, bloggers e influencers, realizando la mención del texto y el enlace a la web: “Esta noticia ha sido publicada originalmente en la revista N+1, ciencia que sumawww.nmas1.org”. 

 

Suscríbete

Déjanos tu mail para recibir nuestro boletín de noticias

La confirmación ha sido enviada a tu correo.